临床上用来治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的免疫抑制剂有很多种。环孢素是其中一个免疫抑制效果好,副作用小药物。环孢素这个被誉为免疫抑制治疗的“基石”和“金标准”的药物。环孢素的发现纯属偶然,故事要从自挪威的一个名叫哈单格尔的高原一把黄土讲起。一名研究人员经过这个地方时由于职业的习惯,顺手从这个不毛之地带走了一小袋土壤。没想到正是这些不起眼的泥土演绎出了医药史上的一段辉煌传奇。研究人员从这些土壤中分离出一种新的真菌,并从这些真菌中提取出了化合物,这些化合物就是我们现在所用的环孢素,所以环孢素原来叫环孢菌素或者环孢霉素,后来人们逐渐简化成环孢素。但是这个药物开发并不是一帆风顺。大家都知道青霉素、链霉素等等这些抗生素原来都是霉菌制造的,我们人类只是将霉菌制造的产品分离处理,包装成品。因此,一开始分离制造环孢素的本意是希望将它作为一个抗生素,来治疗细菌、真菌等感染引起的疾病,但是实验结果令人失望。后来人们证明了环孢素具有非常强大的免疫抑制作用,而且副作用很小,不影响肝功能、肾功能以及卵巢功能。这在当时是一个非常大的进步,因为当时的大多数免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤以及激素等,虽然便宜,但是效果不太好,而且毒副作用还很大。这个药最早是在器官移植、骨髓移植患者中得到了广泛的应用,可以说环孢素的应用是器官移植的一个里程碑。为什么这么说呢?因为在做器官移植时,要将别人的器官移植到患病的体内,一般情况下,就会发生一个对患者不好的反应,叫做排斥反应。排斥反应严重的话可以摧毁移植器官的功能,甚至危及患者的生命。而引起移植物排斥反应的原因就是我们身体内异常活化的免疫系统。由于排斥反应是非常强烈的免疫反应,其它的一些免疫抑制剂,都很难控制排斥反应,而环孢素就能很好地抑制排斥反应。在上世纪70-80年代,可以说由于环孢素的在器官移植的临床应用,挽救成千上万患者生命。在移植患者中应用的成功,使得很多风湿免疫科大夫觉得环孢素对于很多风湿免疫病应该是有比较好的治疗效果的,经过研究发现事实果真如此。人们相继发现,环孢素对于类风湿关节炎、红斑狼疮等风湿免疫性疾病有很好的治疗效果,这些发现轰动了医学界、药学界。实验证明:使用环孢素的动物和使用硫唑嘌呤和激素等传统药物的动物比较,生存的时间超过10倍。现在环孢素风湿免疫科、器官移植科常用的免疫抑制剂。环孢素最终被大家接受以及成为免疫抑制药物中的一颗新星,这和它令人信服的作用和无可取代的优势有关,因为它有着强大的免疫抑制作用以及比其他一般免疫抑制剂小的毒副作用。我们知道,风湿免疫性疾病是免疫系统的异常活化,我们免疫系统在活化的时候,有一个特点,就是很多免疫系统的细胞长得很快,不但细胞的大小会长大,而且一个细胞会很快变成很多个类似的细胞,在医学上叫做细胞增殖。免疫细胞的过快增殖是免疫反应中非常重要的一环,因此控制免疫细胞的过快生长,成为很多风湿免疫科大夫的梦想。基于这个原因开发的大多数免疫抑制剂,都是通过抑制免疫细胞的过快增殖来发挥免疫抑制功能。但是,一般的免疫抑制剂不仅仅抑制了身体免疫细胞的增殖,还把身体里其他正常细胞的增殖也抑制了。我们身体里面正常情况下有不少细胞也是会有增殖的特性的,例如骨髓细胞、卵巢细胞、胃肠道细胞等的,如果抑制了这些细胞的正常增殖,就会导致一系列的副作用发生。一般的免疫抑制剂可能会有如下的副作用,例如抑制了白细胞生长,白细胞降低,有易发生感染的风险;红细胞、血红蛋白降低,机体氧运输能力下降,抵抗力下降;抑制了生殖细胞代谢,影响生育和胎儿的发育,导致胎儿畸形等等。而环孢素就没有这些副作用了。那么环孢素为什么副作用会比其他免疫抑制剂小呢?这不得不从它的作用机制来说了。在免疫细胞中,有一类细胞是非常关键的,这类免疫细胞医学上称为T细胞。在免疫系统异常活化时,T细胞长得非常快,一个星期的时间,一个T细胞可以分裂成为成千上万个细胞。T细胞要很快生长的话,需要一个非常重要的东西,白介素-2(IL-2)。这个IL-2就像T细胞的兴奋剂一样,只有有IL-2,T细胞就很快增殖,产生大量的T细胞,而如果没有IL-2,T细胞就像是睡着了,就不会增殖了。而环孢素恰恰就是通过抑制细胞内IL-2的生成,来抑制T细胞的增殖的。由于IL-2对身体里面的其它细胞是没有兴奋作用的,因此环孢素就可以通过高选择性抑制T细胞的增殖,来抑制了T细胞所导致的免疫反应。打个比方,如果一般的免疫抑制剂是“炮弹”的话,环孢素就可能是“激光制导炸弹”。我们知道打炮的时候,固然可以消灭敌人,但是由于不是那么准确,可能会伤害到平民或者建筑物。而环孢素作为“激光制导炸弹”,能够更加精确地对目前进行打击和控制,而不影响正常细胞正常工作,人体各项机能能正常运作,所以副作用就相对的小了。有患友肯定有疑问,那为什么说明书里还列了一大堆的副作用呢?副作用相对小,不代表没有。环孢素主要的副作用有以下这些:1、肾毒性,这也是环孢素最主要的副作用。但这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害,减量或停用后可以恢复。而且环孢素慢性肾毒性与个体的易感性密切相关,就是说不是每个人用了都会出现肾毒性,是因人而异的。所以用药前及用药期间要密切监测肌酐、尿素氮等肾功能相关指标,以及时调整用药。这也是为什么用了药之后,医生反复强调一定要定期复诊,定期检查血常规、肝肾功能的原因。2、高血压:有一部分患友经环孢素治疗后可发生高血压。发生率在成人与儿童相似,环孢素治疗后导致的高血压大多可以用药物控制。老年患者尤其需要注意,同时患有高血压的患者要慎重用这个药。所以有高血压的患友,需要告知您的医生,让他全面了解您的身体情况,才能更好的安全用药。3、和其他免疫抑制剂一样,环孢素可增加发生淋巴瘤和其它恶性肿瘤、特别是皮肤癌的风险。而对于淋巴细胞增生性疾病,发现了立即停药是有效的。考虑到皮肤恶性病变的潜在危险,所以服用环孢素治疗的患友应避免过度暴露在紫外线下。4、还有其他的副作用如恶性肿瘤、多毛、牙龈增生、胃肠道紊乱、感觉异常、震颤或头痛等,但减量或停用环孢素后这些副作用通常可以消失。其他还有需要注意的地方是在使用环孢素治疗期间可能降低疫苗接种的效果,应避免使用减毒活疫苗。环孢素有一个特点,就是个体差异很大。有的人吃2粒有效,可能另外一些人要吃6-8粒才有效。这是为什么呢,主要是每个人的吸收和代谢不同所致。因此,我们需要经常抽血查血液中的环孢素浓度,根据血液浓度来调整用药方案,建议大家要经常检查环孢素的血浓度,不要怕麻烦。否则,不是可能吃的过多引起过度的免疫抑制或者毒副作用,就是可能用的量不够,达不到治疗效果。如果有肝炎或者肝肾功能不好的患者,检查要更加勤一些。所有免疫抑制剂都是一把双刃剑,用得好利于疾病的治疗,并且能有效控制毒副作用的发生;用的不好,没有经验的医生或患者自行乱用药,有可能病没治好,反而出现了感染或者副作用。所以建议环孢素应由在免疫抑制治疗方面有经验的医生处方,并且要做到定期回来复诊。这样才能做到安全用药,有效治疗
1.多吃含钙丰富的食品: 一般认为,钙吸收率为53%的乳制品是补钙最佳食品。以牛乳最好,其次是乳酪、黄油和酸奶等。但有些人讨厌牛奶味道或引起腹泻。讨厌牛奶味道者可试将脱脂乳粉或奶酪粉撒到咖哩、汉堡、煎鸡蛋或稀粥等食品上;或把牛奶倒入酱汤内混合食用。引起腹泻者可少量多餐,且餐后喝温牛奶,或向奶油汤中加入牛奶,使身体对乳糖逐渐习惯,或改喝酸奶和豆奶。另外,晒干的沙丁鱼50克中含有700毫克钙,鲹科鱼、鲐鲅鱼及瑕虎鱼等都富含钙,在体内的吸收率达38%,可作为很好的钙源,但应注意的是这些海鱼含盐分多,应尽量把盐洗掉,痛风患者要少吃。 2.菜肴应荤素结合、低盐为佳: 植物性食品与动物性食品含有的营养成分种类不同,营养成分的状态、可吸收性也不相同,菜肴荤素搭配可使摄入的营养成分更均衡。但注意的是,菠菜、蕹菜、竹笋和茭白等含草酸高,草酸可影响钙吸收,在烹饪时宜先在开水中焯一下,使部分草酸溶于水而降低草酸含量。低盐饮食可预防高血压等心脑血管疾病,还可减少钙从尿中的排出,并可避免因其他疾病引发的骨质疏松症。 3.不吸烟和少饮酒: 吸烟对骨质影响可能与烟草中的烟碱有关,烟碱能增加骨吸收,抑制骨形成。若每天吸20支烟,25~30年后骨量就会下降8 %~10 %。酒精引起骨质疏松的原因是多方面的,主要与抑制成骨细胞功能、影响性激素分泌、干扰维生素代谢及甲状旁腺激素分泌等有关。适量的饮酒可减少骨量的丢失,而过量饮酒则会增加骨量的丢失。在各类酒中,啤酒和蒸馏酒致骨质疏松的作用最明显,而葡萄酒作用不明显。 4.减少咖啡、浓茶及富磷食物的摄入: 动物肝脏、碳酸饮料、可口可乐等含磷较高,高磷摄入可导致中等程度的继发性甲状旁腺功能亢进,钙调节激素持续性紊乱,可加速骨质的丢失。过多摄咖啡者骨量减少速度快(但如钙摄取充分,则不受咖啡的影响)。大量喝茶或喝浓茶,会使尿钙排泄增加,还可引起消化道中的钙、蛋白质和其它营养成分难以吸收,因此饮茶要适量。 5.不随意用药: 某些药物如强的松、肝素、甲氨蝶呤、甲状腺素、苯妥英钠等对骨代谢有不良影响,用药时要权衡利弊。 6.加强运动(尤其是户外运动): 运动是骨重建的决定性因素,负荷运动可增加骨量,可预防骨丢失,还可改善肌肉和增加灵活性,从而减少跌倒及其不良后果。应选择力所能及的运动方式如慢跑、散步和太极拳等,高龄者可选择打门球。骨折刚愈合者更应注意活动,以免导致废用性骨质疏松。当然,骨质疏松症患者应避免剧烈运动,以免因运动过度而发生骨折或引发其他疾病。对于下肢无力者,可在水中进行足部和腰部锻炼。 7.充分接受日光浴: 皮肤下脂肪含有维生素D的前身物质——前维生素D,在阳光紫外线的作用下合成维生素D,维生素D又通过血流从肝脏到肾脏,转换成活性维生素D,能促进肠道内钙质的吸收。盛夏日光中进行日光浴需防中暑,也要防止过多照射引起皮肤癌。某些食物如沙丁鱼、刀鱼和干菇等也含有维生素D,与日光合成的维生素D具有同样的效果。另外,市场上有很多维生素D制剂如罗盖全、阿法D3和钙三醇等也可选用。 8.防止跌倒与意外损伤: 人上了年纪后,轻微的外伤就可能发生骨折。特别是构成脊柱和腰骨的松质骨,以三倍于胫骨等长骨的速度迅速变软弱,稍微施加外力,就易发生背部和腰部骨折。(刘湘源)
如何正确服用甲氨蝶呤甲氨蝶呤,过去称为氨甲喋呤,根据其英文名称常被缩写为MTX。细心的患者在阅读该药品的说明书后会发现,甲氨蝶呤主治白血病和某些肿瘤。实际上,甲氨蝶呤还被广泛用于类风湿关节炎、顽固性银屑病、银屑病性关节炎、皮肌炎等免疫性疾病。甲氨蝶呤在国际上已被风湿病专家公认为是治疗类风湿关节炎最重要的药物。1947年科学家发现甲氨蝶呤可使儿童急性白血病缓解,随即被用于儿童白血病的治疗,1951年又发现甲氨蝶呤对类风湿关节炎也有效,在上世纪70年代很多西方的医生就在临床上试用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎,证实它不仅可以减轻患者的关节肿胀和疼痛,还可以减轻关节畸形的发生。因此,该药品被风湿病专家归类为“改变病情抗风湿药”,即“治本药”。因为本药品需要服用4-6周才起效,故又被称为“慢作用抗风湿药”。1988年美国食品与药品监督管理局(FDA)正式批准甲氨蝶呤可用于类风湿关节炎的治疗。随着该药品在全世界范围内的广泛应用,其疗效得到了广泛认同,在类风湿关节炎治疗中的地位也越来越重要。甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂,主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸,从而使DNA合成所需的原料嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成受阻,进而抑制细胞的分裂与增殖。简言之,甲氨蝶呤与体内叶酸的作用相反,它可以抑制肿瘤细胞与免疫炎症细胞的生长与繁殖。这是它既可以治疗肿瘤也可以治疗免疫性疾病的基础。甲氨蝶呤如果每周只用小剂量的话,很少会产生严重的副作用。其常见的副作用有,口腔溃疡或口炎、胃部不适、恶心、食欲减退,以及肝脏转氨酶升高(肝功能损害)。偶尔出现骨髓抑制(血白细胞和血小板减少)、脱发、肺纤维化等。甲氨喋呤也会使男性精子数量减少,但是停药后就会恢复。甲氨喋呤不会影响生育能力,但是怀孕的妇女使用甲氨喋呤可能会导致新生儿缺陷。为了尽可能规避不良反应,服用甲氨蝶呤的患者应注意以下事项:1排除不适合人群。在开始甲氨蝶呤治疗前,化验血常规、肝肾功能、乙肝五项、丙肝抗体、艾滋病抗体、妊娠试验等。肝肾功能不全者、慢性感染者、妊娠妇女等不宜服用。2适量补充叶酸。在每周服用甲氨蝶呤的第2日或第3日服用1片(5mg)叶酸,可以明显减少甲氨蝶呤诱发的口腔溃疡、肝转氨酶升高、胃肠不适等不良反应,且不降低甲氨蝶呤的疗效。但任何事情都是物极必反,如果每日服用叶酸将减少甲氨蝶呤的吸收、降低其血药浓度,则降低疗效。在门诊我也经常发现一些患者,因为每天服用叶酸1-2片(2.5-5mg)而降低了甲氨蝶呤的疗效,致病情一直得不到有效控制。3口服改肌注。如果患者服用甲氨蝶呤片后,恶心反应严重,甚至呕吐,可改用甲氨蝶呤针剂,每周肌注1次(5-15mg)。4禁止饮酒。因为酒精会增加甲氨蝶呤诱发肝脏损害的风险。5合并用药遵医嘱。例如,磺胺类药物可能会引起甲氨蝶呤血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用,如与甲氨蝶呤同用可增加其毒副作用。因此服药期间,如需服用其他药物应咨询医生,以免不良反应的发生。6适当避孕。因为可能导致胎儿畸形,需要停药三个月以上才可怀孕。7禁止哺乳。哺乳期间不要服用甲氨喋呤,因为它会通过乳汁进入婴儿体内。8定期化验。在开始服甲氨蝶呤的前3月至少每月化验血常规、肝功能、肾功能。长期服用时,至少每3月复查1次血常规、肝功能、肾功能。因为类风湿关节炎是一种顽症,对于大多数患者,单用一种药物难以控制病情,临床上常常以甲氨蝶呤为基础联合应用2-4种药物(包括消炎止痛药,甚至包括强的松)。对于类风湿关节炎患者而言,甲氨蝶呤确为一种良药,它虽然有许多不良反应,但只要使用规范,其好处远多于坏处。根据我们的使用经验,对绝大多数病人来说,甲氨蝶呤是安全有效的。此外,它还有一个优点,就是可以口服,而且价格是相当的便宜。甲氨蝶呤首次口服剂量常为5-10mg(每片的药量是2.5mg),每周1次(请注意,不是每日服用)。根据疗效和耐受性,可每2-4周增加2.5mg,最大剂量为15-25mg,每周1次。
在门诊和网络资讯的病人中还是有很多病人咨询HLA-B27的问题,在此一并介绍一下,以减少误解。 HLA-B27是人类白细胞表面的一种结构,这种结构在免疫系统对细菌病毒的识别中具有非常重要的作用,也是人类能够在自然界生存必备的结构,每一个人都有不同的结构组合,很久以前医学家就发现白细胞表面不同的结构组合预示着不同的患病倾向,一定的组合可能容易患糖尿病,另一部分组合容易患高血压,而B27这种结构的人更容易患强直性脊柱炎,大概的情况是普通人中大概每300-400个人中会有会有一个强直性脊柱炎。 在B27阳性的人中,大概20个人中就可能有一个强直性脊柱炎,发生的概率大大增加,这样就给医生提供一个诊断的参考。但是要明白的是在这些阳性的人中还有95%的人是不会患强直性脊柱炎的。所依靠这个指标来诊断就会造成很大部分病人的误诊。另外还有至少10%的强直性脊柱炎B27会是阴性的。单纯看B27又有可能造成这部分病人的漏诊。 HLA-B27实际上是一种有遗传基因决定的细胞表面的一种蛋白结构,每一个人细胞表面的结构都是不同的,这也是真正决定人的独特性的重要方面,比如亲子鉴定、犯罪现场鉴定检测的就是这些细胞表面的东西,每一个人都是独特的但又有一半来自母亲,另一半来自父亲,因为它们是由遗传决定的也是不会改变的,所以不管一个罪犯如何易容伪装,通过这些东西的检测就可以鉴定出他的真实身份。 所以一个人HLA-B27阳性还是阴性是父母决定并终生不会改变的,如果这个基因阳性患强直性脊柱炎的机会会比阴性的人多一点,但并不表示你就有遗传缺陷,也不用因此而沮丧,因为HLA-B27阴性就意味着其他基因阳性,患强直机会减少了但患其他疾病机会又增加了。HLA-B27阳性就意味着其他基因阴性,患强直机会增加了但患其他疾病机会可能就减少了。世界上没有真正完美的的东西,正是这种不完美才造就了这世界的丰富多彩。 HLA-B27阳性和阴性是你的父母给你并终生不会改变的,这是你重要的特质。不代表你是有病的当然不能靠这个诊断疾病,不论阳性还是阴性都是正常的。
血沉(ESR)一般来说,风湿病患者特别当病情活动时,ESR是增高的,但反过来,ESR增高并不等于就得了风湿病。目前,在个别非专科医生的诊疗思路上仍存在误区,即只要一发现患者ESR高,马上说是风湿病。其实ESR在多种情况下都可以增高,如贫血,感染或肿瘤等。其次,血沉可随着风湿病病情缓解而下降,因此可作为药物疗效判断指标之一。但血沉不是活动的特异性指标,有时血沉与病情活动并不一致。类风湿因子(RF)RF对类风湿关节炎的诊断很有意义,阳性率为60%--80%。但RF不是类风湿关节炎特异性指标,RF阴性不能排除类风湿关节炎诊断,而RF阳性也不等于就是类风湿关节炎,例如在正常老年人约有5%阳性率。此外,其他风湿性疾病,如系统性红斑狼疮,干燥综合征,血管炎等也常有RF阳性。另外,一些慢性感染性疾病,如细菌性心内膜炎,结核等也可阳性。C—反应蛋白(CRP)CRP是炎性反应性蛋白之一。风湿病活动时C—反应蛋白普遍升高,与病情密切相关。但要记住CRP也不是风湿病的特异指标,其他炎症如感染或外伤也明升高。抗链球菌溶血素O(ASO)ASO也就是人们常说的抗O,很多患者以为抗O增高就是风湿,其实不然。抗O升高仅仅提示近期有溶血性链球菌感染,至于有无风湿还需根据患者年龄和其他临床表现来判断。此外,高脂血症,巨球蛋白血症等也可发现抗O增高。HLA-B27HLA-B27是一个遗传标志物,90%以上的强直性脊柱炎(AS)患者存在HLA-B27阳性。但需注意的是HLA-B27阳性并不意味着病人就是强直性脊柱炎。目前一般认为,HLA-B27阳性有利于使我们更多地考虑强直性脊柱炎的诊断。然而,因为普通人群HLA-B27阳性率达5%左右而强直性脊柱炎的患病率仅0.3%,即100名HLA-B27阳性的个体中,只有3名左右可能是AS。况且AS病人中,还有10%左右为HLA-B27阴性。因此,单凭HLA-B27阳性不能诊断AS,而HLA-B27阴性也,不能除外AS。抗核抗体(ANA)ANA是风湿性疾病的初步筛选试验,对风湿病的诊断极为重要。因此,大部分风湿病人可出现ANA阳性,比如系统性红斑狼疮病人90%—98%阳性。然而ANA阳性也可见于少数正常人(尤其老年人),慢性感染,肝病以及使用某些药物。临床上有很多病人在治疗过程中虽然症状缓解,但ANA始终阳性或滴度没有下降,使其中部分病人一直担心疾病没控制,其实这种顾虑是不必要的,应该认识到ANA与疾病波动无关,ANA阳性或高滴度并不意味疾病严重。抗可抽提核抗原抗体(ENA抗体)ENA抗体包括抗Sm,RNP,SSA,SSB,Scl-70,jo-1及抗核糖体抗体等自身抗体,主要用于系统性红斑狼疮(SLE),亚急性皮肤型狼疮(SCLE),混合性结缔组织病(MCTR),硬皮病(SSc),干燥综合征(SS)和多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)等自身免疫性风湿病的诊断和鉴别诊断。其中:抗Sm是红斑狼疮的标志性抗体;抗RNP可出现在MCTD,SLE,SSc等患者血清中;抗SSA阳性则可能提示SS或SCLE;抗SSB是SS的标志性抗体;抗jo-1是PM/DM的标志性抗体;抗Scl-70是SSc的标志性抗体;抗核糖体抗体阳性则提示SLE。患者应该切记虽然某种抗体阳性可能提示某种疾病,但不是绝对的,临床诊断更重要的依据是临床表现。抗DNA双链抗体(抗dsDNA)抗dsDNA也是系统性红斑狼疮(SLE)的特异性抗体,但由于测定技术和试验室条件不同,对于正常人和(SLE)的界限因不同单位而异,所以抗dsDNA轻度增高不一定有临床意义,还是那句老话,诊断仍需要结合临床表现。抗心磷脂抗体(ACL)ACL作为抗心磷脂综合征中的重要自身抗体,ACL阳性往往提示易发生动。静脉血栓形成,脑血管意外发生率高达56%。抗心磷脂抗体与SLE密切相关,ACL阳性的SLE病人易出现血栓,血小板减少性紫癜,继发性贫血等症状。抗心磷脂抗体阳性的女性患者易发生习惯性流产。但由于试验技术所限,ACL可出现假阳性,某些疾病如感染也可以导致暂时ACL的升高。补体补体的检测项目包括CH50,C4,C3,B因子,在SLE患者中补体水平降低一般意味着SLE活动,而补体升高往往提示感染。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)ANCA是系统性坏死性血管炎的血清标记物,对于血管炎疾病的鉴别诊断及预后估计均有价值,而且是疾病活动的一个重要指标。在病人发病(复发)时,ANCA滴度均升高。ANCA可出现二类抗体:①胞浆型(c-ANCA)或PR3-ANCA:主要与韦格纳肉芽肿血管炎有关;②核周型(P-ANCA)或MPO-ANCA可在churg-Strass综合征及溃疡性结肠炎的病人中产生。需要说明的是,不同医疗单位由于使用的方法,实验条件等存在差异,各项指标的正常值可不能不完全相同,但一般情况下,在化验单上都标有参考值,可自己对比测定的各项指标是否超过了参考范围。